Częstość disomii uniparentalnej w zespole Pradera-Willego – implikacje dla diagnostyki molekularnej ad 6

Najwyraźniej nie ma zespołu Pradera-Williego, chociaż nie dokonano jeszcze poprawionej diagnozy. Czwarty pacjent z dziedziczeniem biparentalnym (Pacjent 19) miał typowy kliniczny charakter, którego nie można było odróżnić od pacjentów z zespołem Pradera-Williego, którzy mają usuniętą lub jednorodną disomię, z których wszystkie mają klasyczne cechy fenotypowe. Wpływ wieku matki w zespole Pradera-Williego
Tabela 1. Tabela 1. Wiek rodziców w momencie poczęcia ich dzieci z zespołem Pradera-Williego. * Zarówno matki, jak i ojcowie pacjentów z disomią jednopodziałową byli znacznie starsi od rodziców pacjentów z delecjami cytogenetycznymi lub molekularnymi (P = 0,018 dla matek i P = 0,0085 dla ojców) (Tabela 1). Z powodu dowodów na niezadrukowanie matki zakłada się, że wiek ojcowski odzwierciedla po prostu wiek matek.
Dyskusja
Niepożądana disomia została zaproponowana przez Engela jako prawdopodobny mechanizm choroby, zważywszy na wysoki wskaźnik aneuploidii komórek zarodkowych u ludzi.42 Jednak ten rodzaj dziedziczenia, w którym oba chromosomy danej pary pochodzą od tego samego rodzica, wydawał się naruszać tradycyjne metody genetyczne. teoria. Pierwsze rozstrzygające dowody na jego pojawienie się u ludzi44 uzyskano po opracowaniu technik molekularnych, chociaż w tamtym czasie uważano, że mało prawdopodobne jest, by disomia jednoosobowa okazała się niczym innym jak ciekawą rzadkością . 45 W niniejszym badaniu stwierdziliśmy, że że wybór cytogenetycznie prawidłowych pacjentów z zespołem Pradera-Williego znacznie zwiększa częstotliwość wykrywania disomii jednoosobowej. Z 29 pacjentów z zespołem Pradera-Williego, którzy nie mieli delecji cytogenetycznej, 17 (59 procent) miało matczyną disomię jednoosobową dla chromosomu 15 (ryc. 2) (bliźnięta jednojajowe zostały policzone jako 1). Ponieważ dwie trzecie pacjentów ma cytogenetyczną delecję 15q11q13, sugerujemy, że jedna piąta wszystkich osób z zespołem Pradera-Williego ma matczyną jednoosobową disomię dla chromosomu 15 – niezwykle wysoką częstotliwość w ludzkiej chorobie. Te wnioski są poparte niezależnym odkryciem, że 7 z 37 pacjentów z zespołem Pradera-Williego miało disomię jednopodziałową. [46] Obecnie odkryto disomię jednoprzędową dla 10 ludzkich chromosomów (dane niepublikowane), co sugeruje, że może być bardziej powszechna niż wcześniej proponowano.
Nasze dane na temat markerów cytogenetycznych i DNA obejmujących długość chromosomu 15 u 18 pacjentów z zespołem Pradera-Williego pokazują, że cały chromosom jest zaangażowany w disomię jednopodziałową. Dodatkowe markery w całym 15q z wysokim stopniem polimorfizmu47 w znacznym stopniu pomogą w wykryciu disomii jednoosobowej i pomogą zidentyfikować typ (iso lub hetero) disomy present (dane niepublikowane). Różne rodzaje disomii odzwierciedlają dwa zdarzenia zachodzące podczas mejozy: niedozwolone połączenie i rekombinacja. W każdym przypadku stan disomiczny w pobliżu centromeru identyfikuje etap mejozy, w którym wystąpiło niediunięcie. Heterodisomia w regionie centromeru wskazuje na występowanie niedijalnego błędu podczas pierwszego podziału mejotycznego, podczas gdy izodysomia blisko centromeru identyfikuje błąd występujący podczas drugiego podziału mejotycznego lub zdarzenia postzygotycznego.44 W związku z tym co najmniej 60 procent 17 niezależnych zdarzeń analizowanych w naszym badaniu miało miejsce podczas pierwszego podziału mejotycznego, a wartość ta może być bliższa 82 do 94 procent, jeśli markery proksymalne względem loci IR4-3R i IR39d mogłyby być ocenione u sześciu pacjentów, u których te analizy były nieinformacyjne ( Figa
[podobne: weekend nad morzem dla dwojga, dermatolog nfz kraków, isonasin septo ]