Częstość disomii uniparentalnej w zespole Pradera-Willego – implikacje dla diagnostyki molekularnej ad 7

Odkrycia te są podobne do tych w trisomii 21, w których dodatkowy chromosom wynika z błędu macierzyńskiego podczas pierwszego podziału mejotycznego w większości przypadków. 48 Ponadto wykryliśmy regionalne modele heterodizomii i izodysomii (ryc. 2) wyjaśnione są występowaniem rekombinacji przed niediagnozowaniem. Lokalizacja tych zdarzeń rekombinacji umożliwia mapowanie polimorficznych genów lub markerów w odniesieniu do tych miejsc (dane niepublikowane). Dowody na to, że macierzyństwo u zdrowych dzieci jest pierwszym krokiem w procesie matczynej disomii dziecięcej w zespole Pradera-Williego, potwierdza efekt macierzyński (Tabela 1), który został potwierdzony niezależnie w mniejszej grupie pacjentów. 46 Zwiększona częstotliwość zdarzeń niedijalnych było wcześniej związanych z zaawansowanym wiekiem matek w zespole Downa i innych stanach aneuploidalnych.49 50 51 52 System chromosomu 15, który opisujemy, jest prostszym modelem do analizy, ponieważ z drugiego rodzica nie ma dodatkowego chromosomu. Ponadto, ojcowska jednorodna disomy dla chromosomu 15 została zaobserwowana u trzech pacjentów z zespołem Angelmana, występujących u około 2 do 4 procent dotkniętych pacjentów21, 22 w przeciwieństwie do wysokiej częstotliwości (20 procent) w zespole Pradera-Williego. Sugeruje to, że niedyspozycja ojcowska dla chromosomu 15 nie jest tak powszechna, jak niediagnozowanie matki. Alternatywnie, płód z ojcowską jednoosobową disomią dla chromosomu 15 może być mniej żywotny w macicy.
Zaproponowano pewną liczbę możliwych meiotycznych lub postjotycznych mechanizmów disomii uniparentalnej, 42, 44, w tym uzupełnianie gamet przez połączenie genu nullisomicznego i disomicznego oraz koncepcję trisomiczną, po której następuje przypadkowa utrata chromosomu. Te dwa mechanizmy najprawdopodobniej występują w macierzyńskiej disomii jednoosobowej z trzech powodów. Po pierwsze, w większości przypadków matczynej disomii dziecięcej możliwe jest wykluczenie zdarzeń postychotycznych, ponieważ większość zdarzeń wynika z braku dezintegracji występującego podczas pierwszego podziału mejotycznego, czyli procesu, który wymaga przeniesienia dwóch różnych matczynych chromosomów do zygoty. Po drugie, związek dysdomii jednoosobowej z zaawansowanym wiekiem matki jest zgodny z macierzyństwem. Po trzecie, występuje duża częstotliwość trisomii dla chromosomu 15.49 Ponieważ trisomia 15 jest śmiertelna dla zarodka, utrata jednego chromosomu 15 przez mitozowe niedozwolone działanie może uratować nieżywny zarodek. Przypadkowa utrata matczynego chromosomu w trisomii 15 pozwoliłaby na normalny rozwój, podczas gdy utrata ojcowskiego chromosomu doprowadziłaby do zespołu Pradera-Williego. Te ostatnie powinny pojawić się w jednej trzeciej przypadków disomii jednoosobowej, a jej pojawienie się ostatnio poparte jest danymi klinicznymi i molekularnymi u jednego pacjenta. [53]
Rola genomowego imprintingu20, 23 24 25 w zespołach Pradera-Willi i Angelmana została ostatnio poddana przeglądowi.28, 54, 55 Ponieważ wykazaliśmy, że jednoosobowe disomy obejmuje chromosom 15 i że pacjenci z disomią jednopodziałową nie różnią się klinicznie od pacjentów z Delecja 15q11q13 (z wyjątkiem występowania hipopigmentacji, jak omówiono poniżej), konkludujemy, że żaden inny gen na chromosomie 15, którego ekspresja fenotypowa może być wykryta w tym czasie, ma wpływ na imprinting genomowy
[podobne: choroby genetyczne przykłady, dermatolog na nfz kraków, sernik bananowy na zimno ]