Częstość disomii uniparentalnej w zespole Pradera-Willego – implikacje dla diagnostyki molekularnej ad 8

Ze względu na wpływ imprintingu genomowego w zespołach Pradera-Willi i Angelmana, ekspresja jednego rodzicielskiego chromosomu lub innego w tych zaburzeniach dostarcza biologicznego testu do identyfikacji potencjalnych genów. Do tej pory tylko jeden z nadrukowanym genem (locus wykryty przez komplementarny DNA DN34) został zidentyfikowany w chromosomie 15q11q13, chociaż jego funkcja i rola w każdym z nich nie są jeszcze znane.54 55 56 Wszyscy pacjenci z delecjami lub disomią uniparentalną w niniejszym badaniu mieli klasyczne fenotypowe cechy zespołu Pradera-Williego. Osoby z disominią jednoosobową nie miały hipopigmentacji, jak to często bywa u osób z delecją (dane niepublikowane). Dlatego hipopigmentacja może wynikać z efektu działania genów, a gen nie wydaje się być odciśnięty. Nadwzroczność w zespołach Pradera-Willi17, 30 i Angelman57 była wcześniej powiązana z delecjami cytogenetycznymi, a ostatnio zidentyfikowano gen kandydata i mysi model hipopigmentacji.58 Interesujące jest to, że trzech z czterech pacjentów z dziedziczeniem dwubarodkowym miało nietypowe cechy, które nie były zgodne z zespołem Pradera-Williego. Każdy z tych pacjentów otrzymał diagnozę w innym ośrodku genetycznym, a zatem mógłby skorzystać z dokładnych badań w pojedynczych warunkach klinicznych. W przeciwieństwie do tego, istnieje duża grupa (20 procent) pacjentów z klasycznym zespołem Angelmana, którzy nie mają wykrywalnego skreślenia lub jednoczłonowej disomy59 (i Zori R, Nicholls RD: niepublikowane dane). Ci pacjenci z zespołami Pradera-Willi i Angelmana mogą mieć małą nieprawidłowość molekularną obejmującą loci, dla których sondy DNA nie są jeszcze dostępne. Mutacja w niepołączonym genie, mutacja w mechanizmie imprintingu i błędna diagnoza – tak jak w przypadku Pacjenta 27 – inne możliwe wyjaśnienia
Nasze badanie wskazuje, że u około 95% wszystkich pacjentów z zespołem Pradera-Williego, przynajmniej tych z klasycznym fenotypem, chorobę można zdiagnozować za pomocą technik molekularnych. Wniosek ten opiera się na naszych odkryciach, że macierzyńska disomia jednopierwiastkowa występuje u 60 procent pacjentów, którzy nie mają delecji cytogenetycznej, że delecje molekularne występują w 29 procentach i że nie ma wykrywalnych nieprawidłowości molekularnych w 11 procentach (z wyjątkiem pacjent, którego choroba została nieprawidłowo zdiagnozowana). Ponadto u wszystkich pacjentów z delecjami cytogenetycznymi (około 66 procent wszystkich pacjentów z zespołem Pradera-Williego), których wykluczono z naszego badania, delecję można wykryć technikami molekularnymi.10, 13, 18, 39, 41, 46 Dodatkowe markery DNA są potrzebne do dokładniejszego rozpoznania zespołu Pradera-Williego. Niedawno wykazaliśmy, że analiza łańcuchów reakcji polimerazy markerów DNA w całym chromosomie 15q, które mają wysoki stopień polimorfizmu, może wykryć znaczną liczbę przypadków disomii jednowymiarowej (dane niepublikowane). Podobne typy markerów DNA47 w 15q11q13 są wyraźnie potrzebne do badań rodzicielskiego pochodzenia zespołów Pradera-Willi i Angelmana. Dokładność diagnostyki molekularnej można również zwiększyć dzięki zastosowaniu sondy DN34 w teście metylacji DNA w domniemanym, odciskanym locus z chromosomu 15q11q13, techniki, która do tej pory wyraźnie zidentyfikowała wszystkich pacjentów z zespołem Pradera-Willi i Angelmana, którzy mają delecję lub disomia jednoosobowa.56 Technicznie, badania prenatalne mogą być oferowane starszym kobietom, które, jak pokazaliśmy, są narażone na zwiększone ryzyko porodu u dziecka z matczyną disomią na chromosomie 15
[hasła pokrewne: nfz kraków batorego, aspen fraxiparine, weekend nad morzem dla dwojga ]