Mutacje JAK2 Exon 12 w przypadku czerwienicy purpurowej i idiopatycznej erytrocytozy ad 8

W przeciwieństwie do kolonii erytroidalnych u pacjentów z dodatnim czerwienicą V617F, osoby z mutacjami eksonu 12 nie są homozygotyczne pod względem mutacji JAK2. Rozpoznanie poszczególnych pacjentów z zaburzeniem mieloproliferacyjnym może być trudne.31 Różne ośrodki stosują różne kryteria diagnostyczne, a kilka testów diagnostycznych nie jest powszechnie stosowanych. Pacjentowi można zatem postawić diagnozę czerwienicy prawdziwej przez jednego lekarza i zdiagnozować idiopatyczną erytrocytozę u innej. Nasze wyniki podkreślają znaczenie klasyfikacji molekularnej tych chorób. Mutacje Exon 12 mogły być wcześniej pominięte, gdy analizowano DNA leukocytarne krwi obwodowej, ponieważ udział granulocytów u pacjentów z tymi mutacjami jest często niski. W przypadku diagnostyki molekularnej tego zespołu ważne jest zatem sekwencjonowanie DNA z komórek szpiku kostnego lub, najlepiej, z indywidualnych klonogennych kolonii hematopoetycznych.
Nie jest jasne, w jaki sposób mutacje wpływające na reszty od 537 do 543 powodują nieuregulowaną aktywność JAK2. Do tej pory wyjaśniono jedynie strukturę domeny kinazy JAK232 i z tego powodu szczegóły interakcji między domenami w JAK2 są nieznane. Jednakże modelowanie molekularne oparte na homologii sugeruje, że reszty od 537 do 543 leżą w regionie łączącym przewidywaną domenę homologii 2 (SH2) i JH2 JAK2.33 Reszty te są w pobliżu przewidywanej pętli niosącej V617 w teoretycznym modelu pełnego długość białka JAK2 (rysunek 3 w dodatkowym dodatku). Weryfikacja tego modelu czeka na szczegółową analizę strukturalną i biochemiczną.
Nasze wyniki rzucają również światło na różne kliniczne fenotypy związane z mutacjami w eksonie 12 i V617F. W porównaniu z mutacją V617F, mutacje eksonu 12 dają silniejszą sygnalizację niezależną od liganda przez JAK2; Mutacje eksonów 12 generują wyższe poziomy fosforylacji JAK2 i ERK1 i ERK2 niż mutacja V617F. Co więcej, brak mutacji egzonu 12 u pacjentów z niezbędną nadpłytkowością jest zgodny z propozycją, że niskie poziomy przekazywania sygnału JAK2 sprzyjają trombocytozie, podczas gdy bardziej aktywna sygnalizacja sprzyja erytrocytozie.9
[patrz też: art dental, odbudowa kości zęba, aspen fraxiparine ]
[patrz też: choroby genetyczne przykłady, aspen fraxiparine, diuramid ]